WA 0813-8792-7402 | Siklus Hidup SARS-CoV-2: Tahapan dan Target Inhibisi
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) adalah salah satu anggota coronavirus yang mengakibatkan infeksi pernapasan COVID-19. Virus ini pertama kali diidentifikasi di Kota Wuhan, Tiongkok dan menyebabkan wabah COVID-19. Virus SARS-CoV-2 tergolong dalam genus Betacoronavirus (Beta-CoV) dalam keluarga Coronaviridae. Penyakit yang disebabkan Coronaviridae dapat berkisar dari pilek biasa hingga penyakit yang lebih parah seperti sindrom pernapasan Timur Tengah (MERS) dan sindrom pernapasan akut berat (SARS). 

SARS-CoV-2 termasuk ke dalam kelompok Virus dengan amplop RNA positive sense yang ditandai dengan banyaknya tonjolan (spike) di sepanjang permukaan virus tersebut.Seperti virus lainnya, virus SARS-CoV-2 hanya mampu bereplikasi dengan mengambil alih sistem reproduksi sel dan mengalihkannya untuk memproduksi struktur genetik virus. Virus SARS-CoV-2 tidak dapat bereproduksi di luar sel hidup, dan harus bergantung pada sel inang untuk bisa bertahan hidup (dalam hal ini sel di paru-paru). Berikut adalah daru idup virus SARS-CoV-2 berdasarkan literatur yang ada


Masuknya Virus
Virus SARS-CoV-2 dapat mengambil alih fungsi sel dengan dua cara diantaranya melalui endosom atau melalui fusi membran plasma. Tonjolan (Spike) protein (S1, S2) dari SARS-CoV-2 memediasi perlekatan pada membran sel inang dan menggunakan enzim angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) sebagai reseptor untuk dapat menembus membran sel inang. Penghambat (Inhibitor) seperti Griffithsin (Inhibitor II) berikatan dengan tonjolan (spike) glikoprotein sehingga mencegah masuknya virus. 

Ketika virion diambil menjadi endosom, cathepsin L mengaktifkan protein spike, protease sistein dapat diblokir oleh agen lisosomotropik seperti bafilomycin A1 atau ammonium chloride. Sebagai alternatif, protein spike dapat diaktifkan oleh serine protease seluler TMPRSS2 yang dekat dengan reseptor ACE2 yang memulai fusi dari membran virus dengan membran plasma.  Masuk fusi membran plasma cenderung memicu kekebalan antivirus sel inang dan karenanya lebih efisien untuk replikasi virus. 

Translasi Mesin Replikasi Virus dan Replikasi 

Setelah RNA Virus dilepaskan ke dalam sel inang maka polyproteinnya akan diterjemahkan. RNA genomik coronavirus mengkode Nonstructural Protein (NSP) yang memiliki peran penting dalam sintesis RNA virus dan protein struktural yang penting untuk perakitan virion. Poliprotein pp1a dan pp1ab diterjemahkan yang dibelah oleh Papain-like protease (Pl pro ) dan 3C-like protease (3CL pro ) (Inhibitor VII) untuk membentuk NSP fungsional sebagai Helicase atau kompleks RNA replicase-transcriptase (RdRp). RdRp dapat dihambat oleh virostatica seperti Favipiravir atau Penciclovir (Inhibitor V); replikasi RNA virus umumnya dilakukan oleh inhibitor jalur pensinyalan kinase seperti Saracatinib (Inhibitor VI). Tingkat ekspresi protein N dapat dikurangi dengan resveratrol (Inhibitor IX).

Translasi Protein Struktur Virus dan Pemasangan Virion 

RdRp bertanggung jawab untuk replikasi struktural protein RNA. Protein struktural S1, S2, Envelope/Amplop (E), Membran (M) diterjemahkan oleh ribosom yang terikat ke retikulum endoplasma (ER) dan terlihat pada permukaan sel sebagai persiapan perakitan virion. Nukleokapsid (N) tetap dalam sitoplasma dan tersusun dari genomik RNA. Nukleokapsid bergabung dengan prekursor virion yang kemudian dibawa dari UGD melalui Apparatus Golgi ke permukaan sel melalui vesikel kecil.

Pelepasan Virus

Virion kemudian dilepaskan dari sel yang terinfeksi melalui eksositosis dan mencari sel inang yang baru, oseltamivir menghambat pembelahan asam sialat oleh neuroamidase dari reseptor sel sehingga mencegah pelepasan virion (influenza) yang baru terbentuk dari permukaan sel (Inhibitor X).

Referensi

Hoffmann et al. 2020. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 181: 271–280.
Lin, S. C., Ho, C. T., Chuo, W. H., Li, S., Wang, T. T., & Lin, C. C et al. 2017. Effective Inhibition of MERS-CoV Infection by Resveratrol. BMC Infectious Diseases. 17(1).
Shirato, K., Kawase, M. dan Matsuyama, S. 2018. Wild-Type Human Coronaviruses Prefer Cell-Surface TMPRSS2 to Endosomal Cathepsins for Cell Entry. Virology 517: 9–15.
Shin et al. 2018. Saracatinib Inhibits Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus Replication In Vitro. Viruses, 10(6): 283.
Zhavoronkov et al. 2020. Potential COVID-2019 3C-like Protease Inhibitors Designed Using Generative Deep Learning Approaches. ChemRxiv.